Sus padres eran pobres pero ansiosos por dar a su hijo una buena educación. Después de trasladarse a Nápoles lo enviaron a una escuela libre vinculada a uno de los monasterios de esa ciudad. El organista del monasterio, el Padre Polcano, quedó sorprendido por la inteligencia del muchacho y le instruyó voluntariamente en los elementos de la música y también en la literatura antigua y moderna de su país. Debido a su influencia, Cimarosa obtuvo una beca en el instituto musical de Santa María de Loreto, donde permaneció durante once años, principalmente estudiando los grandes maestros de la antigua escuela italiana. Piccinni y Sacchini y otros músicos de gran reputación se cuentan entre sus profesores.
A la edad de veintitrés años, Cimarosa comenzó su carrera como compositor con una ópera bufa titulada Le Stravaganze del Conte (Las Excentricidades del Conde), primera representada en el Teatro del Fiorentini de Nápoles en 1772. La obra mereció la aprobación y fue seguida en el mismo año por Le Pazzie di Stelladaura e di Zoroastro, una farsa llena de humor y de excentricidad. Esta obra fue también exitosa, y la fama del joven compositor comenzó a extenderse por toda Italia. En 1774 le invitaron a Roma para que escribiera una ópera para el stagione de ese año; y allí escribió otra ópera cómica titulada L'Italiana en Londra.
Los trece años siguientes de la vida de Cimarosa no estuvieron marcados por ningún acontecimiento digno de mencionar. Escribió algunas óperas para varios teatros de Italia, viviendo temporalmente en Roma, en Nápoles, o dondequiera que su vocación como director de sus obras le llevara. Entre 1784 y 1787 vivió en Florencia, escribiendo exclusivamente para el teatro de esa ciudad. La producción de este período de su vida es muy numerosa, consistiendo en óperas cómicas y serias, cantatas, y varias composiciones sacras. Cabe mencionar, entre otras, las siguientes obras: Caio Mario; las tres óperas bíblicas Assalone, La Giuditta y Il Sacrificio d'Abramo; Il Convito di Pietra; y también La Ballerina amante, una ópera cómica representada por primera vez en Venecia con gran éxito.
Alrededor del año 1787 Cimarosa fue a San Petersburgo por invitación de la emperatriz Catalina II. Permaneció en su corte durante cuatro años y escribió un número enorme de composiciones, sobre todo del tipo de piezas de ocasión. La mayor parte de los títulos de estas composiciones no se conocen. En 1792 Cimarosa dejó San Petersburgo y marchó a Viena por invitación del emperador Leopoldo II. Aquí compuso su obra maestra, Il matrimonio segreto, que se alinea entre los más altos logros de la música operística ligera. En 1793 volvió a Nápoles, en donde Il Matrimonio segreto (El matrimonio secreto) y otras obras suyas fueron recibidas con tremenda aclamación. Entre las obras pertenecientes a su última estancia en Nápoles se puede mencionar la encantadora ópera Le astuzie femminili.
Este período de su vida parece haber sido amargado por las envidias de personas envidiosas y hostiles, entre quienes figuró su viejo rival Giovanni Paisiello. Durante la ocupación de Nápoles por las tropas de la República de Francia, Cimarosa se unió al partido liberal, y, al regresar los Borbones, fue como muchos de sus amigos políticos condenado a muerte. Por intercesión de influyentes admiradores su sentencia fue conmutada por la de destierro, y abandonó Nápoles con intención de volver a San Petersburgo. Pero su salud estaba quebrada, y después de mucho sufrimiento murió en Venecia el 11 de enero de 1801, de una inflamación de intestinos. La naturaleza de su enfermedad condujo al rumor de que había sido envenenado por sus enemigos, lo que una investigación formal demostró ser infundado. Trabajó hasta el último momento de su vida, y una de sus óperas, Artemisia, quedó inacabada a su muerte.